美國人一直深受肥胖的困擾，預計到2030年美國會有約一半人口過重，不過現在胖子的福音來了，哈佛大學科研團隊最新發現了減肥神藥，目前正在測試中，預計不久可發售！

哈佛大學Umut Ozcan教授團隊最近發表了一系列重量級文章，減肥神藥呼之欲出。(Withaferin A is a leptin sensitizer with strong antidiabetic properties in mice. Nature Medicine, 2016, DOI: 10.1038/nm.4145)

Ozcan組最新發現的withaferin A在22天內使肥胖小鼠體重降低25%!

故事要從瘦蛋白(Leptin，又稱“瘦素”，多么美好的名字啊)說起。這是一種調節多項生理指標的蛋白類激素，它與食物攝入、能量釋放、繁殖、免疫系統和葡萄糖代謝都密切相關。二十年前，當瘦蛋白首次被發現時，人們覺得治療肥胖有望了。但到目前為止，以瘦蛋白為靶點的減肥藥研發還在奮戰中。

越來越多的病理學證據表明，肥胖過程中，瘦蛋白的信號會減弱，機體會產生瘦蛋白抵抗。不過科學家暫時還不能完全理解其分子機制。其中一個機制是內質網應激。內質網是一種細胞器，它負責分泌蛋白、膽固醇和磷脂，制造細胞膜。內質網的平衡一旦打破，就會啟動一套非常復雜的信號通路——未折疊蛋白反應(UPR，曾獲2014年拉斯克基礎醫學獎)。作為細胞的防御手段，激活UPR能穩定或重建內質網穩態，對細胞正常的生理過程非常重要。不過持續的內質網應激反應會助長多種疾病，包括II型糖尿病、癌癥、動脈粥樣硬化、炎癥和神經退行性疾病。

不久前，Ozcan教授團隊證明了下丘腦神經元的內質網應激是形成瘦蛋白抵抗的關鍵環節，隨之而來的就是肥胖。對于老鼠這樣瘦蛋白敏感的動物，用4-苯丁酸鈉(4-PBA)和牛磺熊去氧膽酸(TUDCA)可以減輕其體重。但這些化合物藥效太弱，對人沒什么用。X盒結合蛋白1(XBP1s)的剪接形式是內質網穩態的主要感受器，該團隊還研究了XBP1s對瘦蛋白信號的調節作用。

基于以上成果，該團隊搜索了布羅德研究所(Broad Institute)的小分子基因表達譜數據庫(CMAP)，他們要找尋的小分子對基因調控的效果，要與XBP1s過表達的組織或4-PBA/TUDCA治療后的小鼠組織類似。他們成功鎖定了一個分子——雷公藤紅素(Cell, 2015, 161, 999-1011)，它是潛在的瘦蛋白增敏劑，能減少肥胖小鼠的食物攝入并降低體重。

這里有必要科普一下藥物研發利器CMAP。CMAP全稱Connectivity Map，是一個由哈佛、劍橋與麻省理工等多個頂級機構構建的基因表達譜數據庫，目前收錄了一千余個小分子的數據(Science, 2006, 313, 1929-1935)。它利用小分子藥物處理人類細胞后的基因表現差異，建立一個小分子藥物、基因表現與疾病相互關聯的生物應用數據庫。這個數據庫提示了基因、疾病與藥物的關聯性，對藥物研發助力良多。科學家能夠用CMAP快速處理基因表達譜的數據，比對出與疾病高關聯性的藥物，并能夠歸納出藥物分子可能的作用機制方向。

成功應用CMAP的例子很多，簡單來說就是有了對某種疾病確證的藥物分子A，用A處理不同的細胞系，分析不同細胞系的基因上調、下調情況，并以此為標準。同樣測試化合物B、C、D、E……，結果分別于A比對，程序給出打分，分數越接近1，說明該分子與A的藥效越接近，分數若是負數，則說明藥效可能相反。

在CMAP幫助下，該團隊成功發現了一個化合物withaferin A，它和雷公藤紅素的基因表達圖譜非常類似。Withaferin A屬于睡茄內酯家族，是一種甾體內酯化合物。它提取自藥用植物睡茄(Withania somnifera)的葉子、漿果和根部。Withaferin A是睡茄50余種提取物中的一個，這種植物在傳統印度醫學中被用于治療癌癥、焦慮、衰老、炎癥和自身免疫疾病。

從4-苯丁酸鈉和牛磺熊去氧膽酸到雷公藤紅素，再到withaferin A，步步為營。CMAP有點兒意思。另外，吃藥什么的都是萬般無奈的選擇，胖紙們還是管住嘴、邁開腿吧。

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